Ο άγιος Συμεών γεννήθηκε κατά το δεύτερο μισό του ιδ΄αιώνος στην Κωνσταντινούπολη όπου έλαβε ελληνική και θεολογική παιδεία. Εκάρη μοναχός σε νεανική ηλικία στην μικρή αδελφότητα των Ξανθόπουλων. Αργότερα διακόνησε ως ιεροκήρυκας στην Βασιλεύουσα. Ο Μανουήλ Β΄Παλαιολόγος ο τότε αυτοκράτορας τον εξέλεξε αρχιεπίσκοπο Θεσσαλονίκης.
Ο Συμεών δέχθηκε απρόθυμα τον διορισμό. Η Θεσσαλονίκη την εποχή εκείνη βρίσκοντας σε εξαθλίωση τόσο οικονομική όσο και κοινωνική κάτι που προπαρασκεύασε την οριστική άλωση της πόλης από τους τούρκους το 1430.
Ο Συμεών συνιστούσε πιστότητα στην Ορθοδοξία και στον αυτοκράτορα και εμπιστοσύνη στην βοήθεια του θαυματουργού αγίου Δημητρίου.
Τον Ιούνιο του 1422 αποτόλμησε κρυφή αναχώρηση για την πρωτεύουσα αποβλέποντας την εξασφάλιση οικονομικής βοήθειας υπέρ της Θεσσαλονίκης. Τα στρατεύματα ‘όμως του Μουράτ εμπόδισαν το ταξίδι του κι έτσι ο Συμεών σαν δέσμιος μέσα στην αρχιεπισκοπή του ασθενής και με οδύνη ψυχής παρακολουθούσε τα δεινά των πολιορκημένων συμπολιτών του.
Αφού ήταν αδύνατο να αποτρέψει την παράδοση της πόλης , την τελευταία στιγμή παρενέβη προσωπικά στην σύναψη συμφωνίας με τους Βενετούς και παρά τις παπικές αξιώσεις πέτυχε να συμπεριληφθούν σ’ αυτήν όροι που προστάτευαν τα δικαιώματα των κατοίκων και τους εκκλησιαστικούς θεσμούς.
Η Θεσσαλονίκη παραδόθηκε τελικά στους Βενετούς το 1423, σώθηκε όμως από την Ουνία. Η Βενετοκρατία διήρκησε επτά χρόνια (1423-1430).
Παρά τις συνεχείς λιτανείες, τις προσευχές και τις ελεημοσύνες του Συμεών η Τουρκική κατάκτηση δεν απεφεύχθη. Λίγο πριν την τελευτή του ο άγιο είδε καθ’ ύπνον ότι είχε εισέλθει σε λαμπρό και μεγάλο οίκο. Καθώς όμως θαύμαζε το κάλλος και το μέγεθός του, άκουσε φωνή που του έλεγε: «Αυτός ο οίκος, Δέσποτα, του οποίου την λαμπρότητα παρατηρείς με τόση προσοχή, εντός ολίγου κρημνίζεται, και έξελθε γρήγορα για να μη σε καταπλακώσει». Εκοιμήθη αιφνιδίως στα μέσα Σεπτεμβρίου του 1429, έξι μήνες πριν την άλωση της Θεσσαλονίκης από τον Μουράτ για να μη δει με τα μάτια του την αγαπημένη του πόλη στα χέρια των αθέων.
Ο Συμεών υπήρξε συνεχιστής της θεολογίας του αγίου Γρηγορίου του Παλαμά και ο κορυφαίος λειτουργιολόγος της ύστερης βυζαντινής περιόδου. Συνέθεσε πλήθος ύμνων και προσευχών, υπομνήματα για όλα τα σύμβολα, τα τυπικά και τα μυστήρια της Εκκλησίας. Εξέθεσε με σαφήνεια την Ορθόδοξη δογματική διδασκαλία έναντι του Ιουδαϊσμού, του Ισλαμισμού και των Λατίνων.
Η Εκκλησία μας εορτάζει την μνήμη του στις 15 Σεπτεμβρίου.