Πολλοί πίστευαν ότι ο Ηράκλειος είχε Αρμενική καταγωγή, η γνώμη όμως αυτή δεν επικράτησε. Κατά τα χρόνια της βασιλείας του ο μεγάλος κίνδυνος για το κράτος προέρχονταν από την Ανατολή από τους Πέρσες και από τον βορρά από τους Άβαρους και τους Σλάβους.
Το 611 οι Πέρσες έκαναν επιδρομή στη Συρία και κυρίεψαν την Αντιόχεια, τη μεγαλύτερη επαρχία της Ανατολής. Ύστερα από λίγο καιρό προχώρησαν στην Παλαιστίνη και το 614 κυρίεψαν την Ιερουσαλήμ την οποία λεηλάτησαν με μανία. Μεταξύ άλλων μετέφεραν τον Τίμιο Σταυρό στην Περσία.
Ένας από τους λόγους που προκάλεσαν την κατάληψη αυτών των δύο περιοχών, είναι και η θρησκευτική διαίρεση μεταξύ Μονοφυσιτών και Ορθοδόξων, δηλαδή ντόπιων με Κωνσταντινούπολη.
Στρατός των Περσών βάδισε στη συνέχεια κατά της Αιγύπτου και κυρίεψε την Αλεξάνδρεια (618). Και εκεί, όπως και στην Αντιόχεια και την Παλαιστίνη, οι Μονοφυσίτες προτίμησαν την περσική κυριαρχία γιατί αυτή δεν τους καταπίεζε. Η κατάληψη της Αιγύπτου είχε σοβαρές οικονομικές συνέπειες στο Βυζάντιο, γιατί από κει προμηθεύονταν το σιτάρι.
Παράλληλα οι Άβαροι και οι Σλάβοι έκαναν επιδρομές από τον βορρά.
Ο Ηράκλειος αποφάσισε να πολεμήσει τους Πέρσες και το 624 έκανε εκστρατείες, οι οποίες παρατάθηκαν για έξι χρόνια. Ενώ όμως ο αυτοκράτορας έλειπε πολεμώντας στην Ανατολή, η πρωτεύουσα αντιμετώπισε σοβαρό κίνδυνο από τον βορρά. Άβαροι και Σλάβοι πολιόρκησαν την Κωνσταντινούπολη (626), ενώ ταυτόχρονα οι Πέρσες έφεραν στρατό στη Χαλκηδόνα. Ο στρατός όμως της πρωτεύουσας κατάφερε να αμυνθεί λύνοντας την πολιορκία. Με την πολιορκία αυτή σχετίζεται ο Ακάθιστος Ύμνος.
Ο Ηράκλειος εισέβαλε στην Περσία, νίκησε και ξαναπήρε πίσω τον Τίμιο Σταυρό τον οποίο και πάλι επέστρεψε στην Ιερουσαλήμ. Κατόπιν επίστρεψε θριαμβευτικά στην Κωνσταντινούπολη.
Την εποχή αυτή πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως ήταν ο Σέργιος, ο οποίος γνωρίζοντας πολύ καλά το ζήτημα των διαφωνιών με τους Μονοφυσίτες, ξεκίνησε ενέργειες με τους μονοφυσίτες επισκόπους της Αιγύπτου. , θέλοντας να τους πείσει ότι ο Χριστός είχε μία μόνο ενέργεια, τη θεία. Έτσι δέχονταν την πρόταση «δύο εν Χριστώ φύσεις, αλλά μία ενέργεια και θέλησις». Την άποψη αυτή την είχε πρώτος χρησιμοποιήσει ο Σεβήρος Αντιοχείας.
Ο αυτοκράτορας έπεισε πως ο μονοεργητισμός είναι σωστός τον τον επίσκοπο Φάσιδος Κύρο, τον οποίο στη συνέχεια έκανε πατριάρχη Αλεξανδρείας. Το ίδιος συνέβη και με τον Αναστάσιο Ιεραπόλεως. Ο Κύρος πήρε με το μέρος του τους Μονοφυσίτες λέγοντας: «Δεν είμαστε εμείς που πηγαίνουμε στη Χαλκηδόνα, αλλά η Χαλκηδόνα έρχεται σε μας». Και η Αρμενική εκκλησία δέχτηκε τη διδασκαλία αυτή.
Ένας παλαιστίνιος μοναχός όμως, ονόματι Σωφρόνιος έλεγε πως ο μονοενεργητισμός αποτελεί προδοσία του δόγματος της Χαλκηδόνος και ανανέωση της αίρεσης του Απολλιναρίου. Ο Σωφρόνιος σιγά-σιγά κέρδιζε υποστηρικτές ανάμεσα στους Ορθοδόξους, όμως ο Σέργιος άμεσα απάντησε πείθοντας τον αυτοκράτορα να επισημοποιήσει τον μονοεργητισμό με διάταγμα με κείμενο την γνωστή Έκθεσιν. Την Έκθεση αυτή την απέστειλε και στο πάπα Ονώριο, ο οποίος επειδή δεν ήταν καλά πληροφορημένος περί του θέματος απάντησε ως εξής: «Σας συνιστούμε ω’ αποφύγετε αυτούς τους νέους τρόπους εκφράσεως για τη μία ή τις δύο ενέργειες και να καταγγέλλετε μαζί με εμάς, σύμφωνα με την Ορθόδοξη πίστη και την καθολική ενότητα, ότι ο μόνος Κύριος Ιησούς Χριστός, Υιός του ζώντος Θεού, Θεός αληθινός, ενέργησε με δύο φύσεις τις ενέργειες της θεότητας και της ανθρωπότητας… στο τέλος όμως έγραφε ομολογούμε μία μόνο θέληση του Κυρίου ημών Ιησού Χριστού». Φαίνεται η αντίληψη ήταν ορθόδοξη, δεν την εξέφρασε με αρκετή ακρίβεια.
Ο Σωφρόνιος πήγε στην Παλαιστίνη και διαδέχθηκε στον πατριαρχικό θρόνο τον Μόδεστο το 634. Στην ενθρονιστήρια επιστολή του που έστειλε στους επισκόπους μιλούσε για τις δύο ενέργειες που ο ίδιος υποστήριζε. Έλεγε ότι επειδή στον Χριστό υπήρχαν δύο φύσεις, υπήρχαν και δύο ενέργειες και όταν ο Χριστός ήθελε, έδινε στην ανθρώπινη φύση την ευκαιρία να εκτελεί τα όσα ανήκαν σε αυτή, τα οποία γινόταν με φυσικό τρόπο.
Το 638 οι Άραβες κυρίεψαν την Ιερουσαλήμ και λίγο αργότερα τη Συρία και την Αίγυπτο και κατόπιν την Β. Αφρική. Οι μονοφυσίτες τους δέχτηκαν χωρίς αντίσταση γιατί ήθελαν ν’ απαλλαχτούν από τους Βυζαντινούς.
Παράλληλα τον Ονώριο διαδέχθηκε στη Ρώμη ο πάπας Ιωάννης Δ΄, ο οποίος καταδίκασε τον μονοεργητισμό. Όμως πλέον ήταν άχρηστο κανείς να προσπαθεί να ενώσει τους Ορθοδόξους με τους μονοφυσίτες. Μετά τον πάπα Ιωάννη Δ΄, πάπας έγινε ο Σεβερίνος ο οποίος καταδίκασε την «Έκθεση» το 640, αλλά κι αυτός σύντομα πέθανε. Και στην Κωνσταντινούπολη ο Σέργιος είχε πεθάνει, και τον διαδέχτηκε ο Πύρρος που είχε τις ίδιες αντιλήψεις μ’ αυτόν. Παράλληλα την ίδια χρονιά πέθανε και ο Σωφρόνιος. Το 641 πέθανε και ο Ηράκλειος και στη θέση βασίλεψαν οι υιοί του ο Νέος Κωνσταντίνος Γ΄ και ο Ηρακλεωνάς.