554 μ.Χ Προσπάθειες για την επιβολή του Αφθαρτοδοκητισμού. Αναδιοργάνωση των μονοφυσιτών
Οι αποφάσεις της Ε΄ Οικουμενικής συνόδου δεν έγιναν δεκτές στη Β. Αφρική. Παράλληλα, ο διάκονος Πελάγιος, αποκρισιάριος και σύμβουλος του πάπα στην Κωνσταντινούπολη αντιδρούσε φανερά στην καταδίκη των τριών κεφαλαίων. Ο Ιουστινιανός τον έβαλε στη φυλακή, όπου έγραφε και κατηγορούσε την αδυναμία και την υποταγή του Βιγιλίου. Σ’ ένα από τα κείμενά του έδειχνε ότι προτίθεται να δεχτεί την Ε΄ Οικουμενική Σύνοδο και να συμφιλιωθεί με τον Ιουστινιανό, ο οποίος τον έστειλε στην Ιταλία το 554 και εκεί ο Ναρσής τον πήρε υπό την προστασία του. Όταν πέθανε ο Βιγίλιος τον εξέλεξαν πάπα στις 16 Απριλίου του 556. Επειδή τον κατηγορούσαν ότι πρόδωσε τον Βιγίλιο και την Ε΄Οικουμενική σύνοδο, στην ενθρόνισή του παραβρέθηκαν μόνο δύο επίσκοποι και λίγοι κληρικοί.
Για να αποκατασταθεί ο Πελάγιος έγραψε κείμενο στο οποίο εξέθετε την πίστη του λέγοντας ότι αποδέχεται τις τέσσερις οικουμενικές συνόδους, παραλείποντας την πέμπτη. Στη Ρώμη έγινε δεκτός, όχι όμως και στις επαρχίες της Β. Ιταλίας και της Δαλματίας, οι οποίες διέκοψαν την κοινωνία μ’ αυτόν.
Η κατάκτηση της Β. Ιταλίας από τους Λομβαρδούς το 568, ενίσχυσε την αντίσταση των επισκόπων, η οποία λύγισε στο τέλος του Ζ΄ αι. οπότε και αποκατέστησαν την κοινωνία με τον πάπα Ρώμης.
Σε όλη του τη ζωή ο Ιουστινιανός είχε την επιθυμία να ξαναφέρει πίσω στην εκκλησία τους μονοφυσίτες, όμως τελικά έγινε δέσμιος ο ίδιος της αίρεσης της οποίας ήθελε να εξαφανίσει. Έτσι ο αυτοκράτορας πίστεψε στην διδασκαλία του αφθαρτοδοκητισμού του Ιουλιανού της Αλικαρνασσού, πιστεύοντας ότι μπορεί να ερμηνευτεί με ορθόδοξο τρόπο. Σύμφωνα με τη διδασκαλία αυτή, το σώμα του Χριστού ήταν απαλλαγμένο από τις ανάγκες και τη φθορά και στο σταυρό οι πόνοι έγιναν πραγματικοί με θαύμα που οφείλονταν στη θέληση του Χριστού. Εξέδωσε λοιπόν διάταγμα με το οποίο ζήτησε να δεχτούν όλοι οι επίσκοποι τον αφθαρτοδοκητισμό και να υπογράψουν. Συνάντησε όμως αντίσταση από τον πατριάρχη Ευτύχιο, τον οποίο εξόρισε σε μοναστήρι του Πόντου. Στο θρόνο τον διαδέχτηκε ο Ιωάννης ο Σχολαστικός, σημαντικός κανονολόγος. Ο Αναστάσιος Αντιοχείας κάλεσε σύνοδο, όπου πήγαν 182 επίσκοποι οι οποίοι αποδοκίμασαν το διάταγμα και έστειλαν γράμμα στον αυτοκράτορα. Παράλληλα ο Αναστάσιος Αντιοχείας μετά απ’ αυτό ήταν έτοιμος να φύγει από την Αντιόχεια, είχε μάλιστα ετοιμάσει τον αποχαιρετιστήριο λόγο του, όμως ο Ιουστινιανός πέθανε στις 14 Νοεμβρίου 565 σε ηλικία 82 ετών κι έτσι δεν πρόλαβε να λάβει μέτρα εναντίον του.
Ο Ιουστινιανός βασίλεψε 38 χρόνια και σ’ αυτά κατόρθωσε όσο κανένας άλλος. Μερικά από τα έργα του αποτελούν την βάση του ευρωπαϊκού πολιτισμού. Με το ιεραποστολικό του ενδιαφέρον συνετέλεσε στην διάδοση του χριστιανισμού. Όμως η θρησκευτική του πολιτική απέτυχε τελείως. Ιδιοποιήθηκε την αυθεντία του να αντιμετωπίζει ο ίδιος τις αιρέσεις και να λύνει δογματικά ζητήματα. Στο τέλος της ζωής του οι μονοφυσίτες ήταν περισσότεροι και η εκκλησία περισσότερο ταραγμένη απ’ ότι την βρήκε.
Σε στρατιωτικό επίπεδο, κατάφερε να ανακτήσει την Ιταλία, και την Β. Αφρική από τους βαρβάρους.
Παράλληλα έκτισε την Αγιά Σοφιά. Μετά τον θάνατό του οι μονοφυσίτες κατάφεραν να αναδιοργανωθούν στη Συρία και στην Αίγυπτο. Οι μονοφυσίτες της Αιγύπτου ονομάζονταν κόπτες. Ενώ οι μονοφυσίτες της Συρίας Ιακωβίτες, από τον Ιάκωβο Βαραδαίο. Οι Ορθόδοξοι στις χώρες αυτές ονομάστηκαν μελχίτες (βασιλικοί) , γιατί ακολουθούσαν την πίστη του αυτοκράτορα. Αυτοί δεν ανήκαν στον εντόπιο πληθυσμό. Οι Κόπτες και οι Ιακωβίτες ήταν εντόπιοι και αισθάνονταν αποστροφή προς το Βυζάντιο και τον αυτοκράτορα γιατί τους καταδίωκαν.