Ο Θεοδόσιος πέθανε χωρίς διάδοχο και τον θρόνο πήρε η άγαμη αδερφή του Πουλχερία, η οποία είχε τον τίτλο Αυγούστα, η οποία για την δεχτούν ως αυτοκράτειρα παντρεύτηκε τον ηλικιωμένο στρατηγό Μαρκιανό. Το νέο αυτοκρατορικό ζεύγος υποστήριζε την Ορθοδοξία και έλαβαν αμέσως δραστικά μέτρα. Αποκεφάλισαν τον εγκληματία Χρυσάφιο, έθεσαν σε αργία τον Ευτυχή και επανέφεραν το λείψανο του Φλαβιανού στην Κωνσταντινούπολη με μεγάλες τιμές.
Με διάταγμα ο Μαρκιανός συγκάλεσε σύνοδο στη Νίκαια και όρισε τους αντιπροσώπους του. Ο αυτοκράτορας άλλαξε τον τόπο και τον μετέφερε στην Χαλκηδόνα για να είναι πιο κοντά στην πρωτεύουσα.
Η σύνοδος έγινε για πρώτη φορά στις 8 Οκτωβρίου 451 στο ναό της αγίας Ευφημίας. Παρόντες ήταν 520 επίσκοποι και κατόπιν 600. Αντιπρόσωποι του πάπα ήταν τρεις επίσκοποι. Ο Πασχάσιος, ο Λουκέντιος και ο Ιούλιος και δύο πρεσβύτεροι. Ο αυτοκράτορας δεν πήγε, έστειλε όμως αντιπροσώπους του.
Πρώτη απόφαση της συνόδου ήταν να απαγγείλει κατηγορία εναντίον του Διοσκόρου, ο οποίος αναγκάστηκε να αφήσει τη θέση του ως πατριάρχης και να καθίσει στη θέση του κατηγορουμένου στο μέσο του κεντρικού κλίτους. Ο Θεοδώρητος πήρε τη θέση του ανάμεσα στους πατέρες, αφού πρώτα αναθεμάτισε τον Νεστόριο.
Κατόπιν διάβασαν και επικύρωσαν τις αποφάσεις της συνόδου της Κωνσταντινουπόλεως του 448 και έτσι επικυρώθηκε πάλι η καταδίκη του Ευτυχή, όλοι οι επίσκοποι που εξορίστηκαν ανακλήθηκαν. Διάβσαν την επιστολή του πάπα Λέοντος προς τον Φλαβιανό, το σύμβολο της Νίκαιας και της Β΄ Οικουμενικής σθνόδου του 381, καθώς και τις δύο επιστολές του Κυρίλλου προς τον Νεστόριο. Οι πατέρες επευφήμησαν με ενθουσιασμό την επιστολή του Λέοντος και εξεφώνησαν: «Αύτη η πίστις των πατέρων, η πίστις των Αποστόλων. Π΄΄αντες ούτω πιστεύομεν, πάντες οι ορθόδοξοι ούτω πιστεύομεν. Ανάθεμα τω μη ούτως πιστεύοντι. Πέτρος δια του Λέοντος ταύτα εξεφώνησε. Οι Απόστολοι ούτως εδίδαξαν. Ευσεβώς και αληθινώς Λέων εδίδαξεν. Κύριλλος ούτως εδίδαξεν. Λέων και Κύριλλος ομοίως εδίδαξαν. Αύτη η αληθινή πίστις. Οι Ορθόδοξοι ούτω φρονούμεν. Αύτη η πίστις των πατέρων. Ταύτα εν Εφέσω διατί ουκ ανεγνώσθη; Ταύτα Διόσκορος έκρυψεν».
Στην επόμενη σύνοδο ο Διόσκορος δικάστηκε και καταδικάστηκε, τον καθαίρεσαν, τον αφόρισαν και ο αυτοκράτορας τον εξόρισε στη Γάγγρα της Παφλαγονίας.
Το έγγραφο προς τον Διόσκορο έλεγε: « Η αγία και μεγάλη οικουμενική σύνοδος η χάριτι θεού κατά θέσπισμα των θεοσεβεστάτων και θεοφιλεστετάτων βασιλέων ημών συναχθείσα εν τη Χαλκηδονέων πόλει της Βιθυνίας εν τω μαρτυρίω της αγιωτάτης και καλλινίκου μάρτυρος Ευφημίας, Διοσκόρω. Γίγνωσκε σ’ αυτόν δια την των θείων κανόνων υπεροψίαν και διά την απείθειάν σου την περί την αγίαν ταύτην και οικουμενικήν σύνοδον, υπέρ ως προς τοις άλλοις πλημμελήμασιν οις εάλως, και τρίτον κληθείς παρά της αγίας ταύτης και μεγάλης συνόδου κατά τους θείους κανόνας επί τω αποκρίνασθαι τοις επαγομένοις ουκ απήντησας, Οκτωβρίου μηνός του ενεστώτος τρισκαιδεκάτη, παρά της αγίας και οικουμενικής συνόδου καθαιρείσθαι της επισκοπής και παντός εκκλησιατικού θεσμού υπάρχειν αλλότριον».
Στην έκτη συνεδρίαση πήγε στη σύνοδο και το αυτοκρατορικό ζεύγος με μεγάλη επισημότητα και πολλούς ανώτερους υπαλλήλους.
Κατόπιν συντάχθηκε όρος της Δ΄Οικουμενικής συνόδου παρά τις αρχικές αντιρρήσεις των παπικών αντιπροσώπων οι οποίο έλεγαν ότι αρκούσε ο τόμος του Λέωντος: «Ἑπόμενοι τοίνυν τοῖς ἁγίοις πατράσιν ἕνα καὶ τὸν αὐτὸν ὁμολογεῖν υἱὸν τὸν Κύριον ἡμῶν Ἰησοῦν Χριστὸν συμφώνως ἅπαντες ἐκδιδάσκομεν, τέλειον τὸν αὐτὸν ἐν θεότητι καὶ τέλειον τὸν αὐτὸν ἐν ἀνθρωπότητι, θεὸν ἀληθῶς καὶ ἄνθρωπον ἀληθῶς τὸν αὐτὸν ἐκ ψυχῆς λογικῆς καὶ σώματος, ὁμοούσιον τῷ πατρὶ κατὰ τὴν θεότητα, καὶ ὁμοούσιον τὸν αὐτὸν ἡμῖν κατὰ τὴν ἀνθρωπότητα, κατὰ πάντα ὅμοιον ἡμῖν χωρὶς ἁμαρτίας· πρὸ αἰώνων μὲν ἐκ τοῦ πατρὸς γεννηθέντα κατὰ τὴν θεότητα, ἐπ᾿ ἐσχάτων δὲ τῶν ἡμερῶν τὸν αὐτὸν δι᾿ ἡμᾶς καὶ διὰ τὴν ἡμετέραν σωτηρίαν ἐκ Μαρίας τῆς παρθένου τῆς θεοτόκου κατὰ τὴν ἀνθρωπότητα, ἕνα καὶ τὸν αὐτὸν Χριστόν, υἱόν, Κύριον, μονογενῆ, ἐν δύο φύσεσιν ἀσυγχύτως, ἀτρέπτως, ἀδιαιρέτως, ἀχωρίστως γνωριζόμενον, οὐδαμοῦ τῆς τῶν φύσεων διαφορᾶς ἀνῃρημένης διὰ τὴν ἕνωσιν, σῳζομένης δὲ μᾶλλον τῆς ἰδιότητος ἑκατέρας φύσεως καὶ εἰς ἓν πρόσωπον καὶ μίαν ὑπόστασιν συντρεχούσης, οὐκ εἰς δύο πρόσωπα μεριζόμενον ἢ διαιρούμενον, ἀλλ᾿ ἕνα καὶ τὸν αὐτὸν υἱὸν καὶ μονογενῆ, θεὸν Λόγον, Κύριον Ἰησοῦν Χριστόν, καθά περ ἄνωθεν οἱ προφῆται περὶ αὐτοῦ καὶ αὐτὸς ἡμᾶς ὁ Κύριος Ἰησοῦς Χριστὸς ἐξεπαίδευσε καὶ τὸ τῶν πατέρων ἡμῖν παραδέδωκε σύμβολον.
Ἀκολουθώντας λοιπὸν τοὺς ἁγίους Πατέρες, ἀπὸ συμφώνου ὅλοι μας διακηρύττουμε τὴν ὁμολογία ὅτι ὁ Κύριος ἡμῶν Ἰησοῦς Χριστὸς εἶναι ἕνας καὶ μόνον Υἱός, ὁ ἴδιος τέλειος ὡς πρὸς τὴ θεότητά του, καὶ ὁ ἴδιος τέλειος ὡς πρὸς τὴν ἀνθρωπότητά του, πραγματικὰ θεὸς καὶ πραγματικὰ ὁ ἴδιος ἄνθρωπος μὲ λογικὴ ψυχὴ καὶ σῶμα, ὁμοούσιος μὲ τὸν Πατέρα κατὰ τὴ θεότητα, καὶ ὁμοούσιος ὁ ἴδιος μὲ ἐμᾶς κατὰ τὴν ἀνθρωπότητα, σὲ ὅλα ὅμοιός μας χωρὶς τὴν ἁμαρτία· ὁμολογοῦμε ἐπίσης ὅτι ἀφενὸς ἔχει γεννηθεῖ πρὶν ἀπὸ τὸν χρόνο ἀπὸ τὸν Πατέρα κατὰ τὴ θεότητα, ἀφετέρου στὶς πρόσφατες ἡμέρες ὁ ἴδιος γεννήθηκε ἀπὸ τὴν παρθένο Μαρία τὴ Θεοτόκο κατὰ τὴν ἀνθρωπότητα γιὰ χάρη μας καὶ γιὰ τὴ σωτηρία μας, ἕνας καὶ ἴδιος Χριστός, υἱός, κύριος, μονογενής, ὁ ὁποῖος φανερώθηκε σὲ δύο φύσεις ἑνωμένες μεταξύ τους κατὰ τρόπο ἀσύγχυτο, ἄτρεπτο, ἀδιαίρετο, ἀχώριστο, καὶ ἀπὸ τὴν ἕνωση αὐτὴ καμία διαφορὰ τῶν φύσεων δὲν καταργήθηκε ἐξαιτίας τῆς ἑνώσεως, ἀλλὰ μᾶλλον διασώθηκε ἡ ἰδιότητα καθεμιᾶς φύσεως, καὶ καθεμιὰ ἀπὸ αὐτὲς συναντᾶ τὴν ἄλλη σὲ ἕνα πρόσωπο καὶ μία ὑπόσταση, χωρὶς νὰ χωρίζονται σὲ δύο πρόσωπα ἢ νὰ διαιροῦνται, ἀλλὰ νὰ παραμένει ἕνας καὶ ὁ ἴδιος μονογενὴς υἱός, θεὸς Λόγος, Κύριος Ἰησοῦς Χριστός, ὅπως δι᾿ ἀποκαλύψεως οἱ προφῆτες δίδαξαν καὶ ὁ ποιὸς ὁ Κύριος Ἰησοῦς Χριστὸς μᾶς ἀποκάλυψε καὶ τὸ Σύμβολο τῶν Πατέρων μᾶς παρέδωσε».
Ο Θεός Λόγος είναι το ένα πρόσωπο, μετά την ένωση δέχτηκαν δύο φύσεις, χωρίς όμως να ταυτίζεται η φύση με το πρόσωπο.
Μετά την Δ΄ Οικουμενική σύνοδο, Μονοφυσίτες αποκαλούνταν όσοι μιλούσαν για μια φύση μετά την ένωση, έστω και αν πρόσθεταν το ασυγχύτως και ατρέπτως, γιατί εφόσον οι έννοιες φύση και πρόσωπο χωρίστηκαν, μπορούσαν να εκφράζονται ορθόδοξα.
Μετά την ανάγνωση του όρου φώναξαν όλοι μαζί: «Πάντες ούτω πιστεύομεν. Μία πίστις, μία γνώμη. Πάντες το αυτό φρονούμεν. Πάντες συναινέσαντες υπεγράψαμεν, πάντες ορθόδοξοι εσμέν… Μαρκιανώ νέω Πάυλω νέω Δαυίδ. Τα έτη του Δαβίδ τω βασιλεί. Ευσεβή, Κύριε, ζην αυτώ, νέω Κωνσταντίνω, της αυτγούστης πολλά τα έτη… Την από γένους ορθόδοξον θεός φυλάξει. Την φύλακατης πίστεως θεός φυλάξει… Απείη ο φθόνος της υμών βασιλείας… Μαρκιανός νέος Κωνσταντίνος, Πουλχερία νέα Ελένη. Της Ελένης την πίστιν συ επεδείξω. Της Ελένης τον ζήλον συ επεδείξω. Η υμετέρα ζωή πάντων ασφάλεια. Η υμετέρα δόξα των εκκλησιών».
Το όρο υπέγραψαν και ο Μαρκιανός και η Πουλχερία.
Η σύνοδος ολοκλήρωσε τις εργασίες συντάσσοντας 30 κανόνες.
Μεταξύ αυτών η σύνοδος ανύψωσε την επισκοπή Ιεροσολύμων σε πατριαρχείο. Ο Ίββας Εδέσσης αφού υπόγραψε τον όρο επέστρεψε στην έδρα του απ’ όπου εκπέσει έπειτα από την καταδίκη που είχε στην Έφεσο το 449.
Μεγάλη συζήτηση προκάλεσε ο 28ο κανόνας, οποίος είχε σκοπό να καθορίσει τα προνόμια του επισκοπικού θρόνου της Κωνσταντινουπόλεως σε συσχετισμό με τον Γ΄ κανόνα της Β΄ οικουμενικής συνόδου. Η ανύψωση και τοποθέτηση της Κωνσταντινουπόλεως δίπλα στη Ρώμη, γίνεται γιατί είναι η δεύτερη Ρώμη, εκεί είναι η έδρα του αυτοκράτορα και κατέχει τα ίδια πολιτικά προνόμια με την παλαιά Ρώμη. Έτσι η Αλεξάνδρεια έρχεται πλέον στην τρίτη θέση. Κριτήριο βέβαια για την ανύψωση της Κωνσταντινουπόλεως δεν ήταν η αποστολικότητα, αλλά τα πολιτικά δεδομένα. Άμεσο αποτέλεσμα από την ανύψωση αυτή ήταν η υποχώρηση των αρχαίων θρόνων της Ηράκλειας, Καισαρείας και Εφέσου και την εξάρτηση αυτών από την Κωνσταντινούπολη.
Ο κανόνας αυτός έγινε όταν έλειπαν οι παπικοί αντιπρόσωποι και όταν τον διάβασαν διαμαρτυρήθηκαν.
Ο πάπας βρέθηκε σε αμηχανία. Έγραψε στον αυτοκράτορα ότι καμία δύναμη δεν μπορεί να ανυψώσει τον θρόνο της Κωνσταντινουπόλεως και ότι οι νέοι κανόνες είναι αντίθετοι με αυτούς της Νικαίας και ότι δεν πρόκειται να συμφωνήσει σε οποιαδήποτε καινοτομία που βλάπτει τους θρόνους της Αλεξανδρείας και της Αντιόχειας. Σε όλα αυτά πρόσθεσε και την εξουσία που έχει από τον μακάριο απόστολο Πέτρο.
Παρόλα αυτά ο αυτοκράτορας το 452 με διατάγματα έκανε τις αποφάσεις της συνόδου νόμους του κράτους.
Η Εκκλησία μας εορτάζει την Δ΄ Οικουμενική σύνοδο την 11η Ιουλίου, μαζί με την αγία Ευφημία.