Η σύνοδος στην Έφεσο άρχισε την 8 Αυγούστου 449 στο ναό της Αγίας στο ναό της Αγία Μαρίας, στον ίδιο που συνεδρίασε και η Γ΄οικουμενική σύνοδος. Παραβρέθηκαν 127 επίσκοποι και πρόεδρος ορίστηκε από τον αυτοκράτορα ο Διόσκορος Αλεξανδρείας. Αντιπρόσωποι του πάπα ήταν ο επίσκοπος Ιούλιος, ο διάκονος Ιλάριος και ο νοτάριος Δουλκίσιος. Η σύνοδος συνεδρίασε για 15 μέρες, δηλαδή μέχρι τις 22 Αυγούστου.
Οι παπικοί αντιπρόσωποι ζήτησαν να διαβαστούν οι επιστολές του πάπα, όμως ο Διόσκορος αρνήθηκε, διάβασαν όμως ένα αυτοκρατορικό έγγραφο με το οποίο επιτρέπονταν η συμμετοχή στη σύνοδο του σύρου ηγούμενου Βουρσουμά, ο οποίος είχε έρθει από την Έφεσο με πολυάριθμη ομάδα σύρων μοναχών με τους οποίους είχε τρομοκρατήσει στη Συρία τους νεστοριανούς. Ο Διόσκορος απέκλεισε από τη σύνοδο 42 ακόμη επισκόπους, άλους με τη δικαιολογία ότι ήταν κριτές του Ευτυχή στη σύνοδο της Κωνσταντινουπόλεως του 448 και άλλους γιατί δε θα συμφωνούσαν με τις απόψεις του, ενώ όσους είχαν διάθεση ν’ αντισταθούν τους απείλησε με καθαίρεση, εξορία και θάνατο και για ν’ αποδειχθεί ότι ήταν ικανός να πραγματοποιήσει τις απειλές του παρέταξε ισχ5υρή στρατιωτική δύναμη.
Στη σύνοδο αυτή κάλεσαν και τον Ευτυχή, ο οποίος μίλησε ως κατήγορος και όχι ως κατηγορούμενος. Ο Ευτυχής επανέλαβε τη γνωστή του θέση και είπε ότι δέχονταν δύο φύσεις προ της ενώσεως και μία μετά την ένωση. Σε κανέναν δεν επέτρεψαν να απαντήσει στον Ευτυχή, και όταν ησύχασαν τα πράγματα, άλλοι επείσκοποι έφυγαν και τελικά 104 αναγνώρισαν ότι ο Ευτυχής ήταν ορθόδοξος και τον αποκατέστησαν ως πρεσβύτερο και ηγούμενο.
Ο Διόσκορος κατόπιν με τρομοκρατία και παρέμβαση οπλισμένων στρατιωτών επέβαλε στους 104 επισκόπους να υπογράψουν την καθαίρεση του Φλαβιανού Κωνσταντινουπόλεως και του Ευσεβίου Δορυλαίου οι οποίοι είχαν καταδικάσει τον Ευτυχή. Και οι δύο φυλακίστηκαν και οδηγήθηκαν στην εξορία. Ο Φλαβιανός κακοποιήθηκε στη φυλακή και στο δρόμο για την εξορία πέθανε από την κακομεταχείριση και τα βάσανα. Ο Ευσέβιος κατόρθωσε να επιζήσει.
Οι επίσκοποι ήθελαν να φύγουν από την Έφεσο, ο Διόσκορος όμως δεν το επέτρεψε. Οι παπικοί αντιπρόσωποι βρήκαν τρόπο και έφυγαν. Στη νέα συνεδρίαση στράφηκαν εναντίον της αντιοχειανής θεολογίας και έγιναν δεκτοί οι 12 αναθεματισμοί του Κυρίλλου ως η ορθόδοξη διδασκαλία. Ο Ίβας Εδέσσης και ο Θεοδώρητος Κύρου καθαιρέθηκαν και αφορίστηκαν ερήμην και ευτυχώς που δεν ήταν παρόντες γιατί θα είχαν την ίδια τύχη με τον Φλαβιανό. Ο Θεοδώρητος αποσύρθηκε σε μοναστήρι της Απαμείας. Στην Κωνσταντινούπολη ο Διόσκορος τοποθέτησε νέο πατριάρχη τον Ανατόλιο, ο οποίος ήταν έμπιστος άνθρωπός του.
Μετά απ’ όλα αυτά ο πάπας διαμαρτυρήθηκε σφόδρα για όλα όσα συνέβησαν και χαρακτήρισε τη σύνοδο αυτή Ληστρική, ύβρη της πίστεως και κόλαφο καθ’ ολοκλήρου της εκκλησίας. Ζήτησε να συγκληθεί νέα σύνοδος για να τακτοποιηθεί η κατάσταση. Ο Θεοδόσιος όμως περικυκλωμένος από τους Ευτυχιανούς απάντησε ότι τίποτα δεν συμβαίνει αντίθετο με τους κανόνες της εκκλησίας. Μάλιστα είπε πως αφού διώχθηκε ο Φλαβιανός, επικρατεί τέλεια ειρήνη και ομόνοια στην εκκλησία, νόμος πλέον είναι η αλήθεια.
Ο Ανατόλιος έγραψε κατόπιν στον πάπα και ζητούσε την κοινωνία μαζί του. Ο πάπας του απάντησε πως είναι έτοιμος να ικανοποιήσει το αίτημά του αν αποδείξει την ορθοδοξία του και έστειλε αντιπροσώπους στην Κωνσταντινούπολη για να διευκολύνει τις συνομιλίες. Έστειλε δύο επισκόπους, τον Αμπόντιο και τον Αστέριο.
Όταν έφτασαν όμως στην Κωνσταντινούπολη η κατάσταση ήταν διαφορετική, γιατί ο αυτοκράτορας Θεοδόσιος Β΄σκοτώθηκε πέφτοντας από το άλογό του κατά το κυνήγι.