1341-1452 μ.Χ Από τον Ιωάννη Παλαιολόγο ως τον Μανουήλ Β΄ (Λίγο πριν την άλωση της Κωνσταντινουπόλεως)
Μετά τον θάνατο του Ανδρόνικου Γ΄ (1341), βασίλεψε ο γιος του Ιωάννης Ε΄ Παλαιολόγος, απαιδί 9 ετών, με επίτροπο την μητέρα του Γαλλίδα Άννα της Σαβοίας. Ο σύμβουλος του Ανδρόνικου Γ΄ μέγας δομέστικος Ιωάννης Καντακουζηνός, βλέποντας ότι το κράτος δεν ήταν δυνατόν να κυβερνηθεί από ξένη γυναίκα, θέλησε να γίνει συμβασιλέας. Τότε έγινε εμφύλιος και ο Καντακουζηνός συμμάχησε με τους Τούρκους. Έδωσε τη θυγατέρα του Θεοδώρα σύζυγο στον Ορχάν, ο οποίος τον βοήθησε να μπει στην πόλη όπου έγινε συναυτοκράτορας (1347). Ο εμφύλιος πόλεμος βύθισε το κράτος στην φτώχεια.
Αυτά βλέποντας οι Τούρκοι κυρίεψαν την Καλλίπολη το 1354 και την Ανδριανούπολη το 1361 την οποία έκαναν πρωτεύουσα.
Ο Ιωάννης Ε΄ Παλαιολόγος που στο μεταξύ μεγάλωσε και πήρε στα χέρια του την διοίκηση βλέποντας την κατάρευση της αυτοκρατορίας επισκέφθηκε τον πάπα Ουρβανό Ε΄ στην Ρώμη όπου είχε επιστρέψει από την Αβινιόν. Εκεί έκανε επίσημη ομολογία πίστεως στο πρωτείο του πάπα, τον προσκύνησε τρεις φορές και του φίλησε το πόδι.
Τίποτα όμως πλέον δεν σταματούσε τους Τούρκους. Ο Μουράτ Α΄(1362-1389) προχώρησε πρςο την Μακεδονία. Το 1371 είχε υποτάξει την Βουλγαρία, το 1387 κυρίεψε την Θεσσαλονίκη. Ο διάδοχος του Μουρά, Βαγιαζίτ Α΄(1389-1403) μίκησε τους Σέρβους κι έτσι οι Τούρκοι κυριάρχησαν στην Βαλκανική.
Το διάστημα αυτό στην Κωνσταντινούπολη αντί για συσπείρωση επικρατούσαν δυναστικές έριδες, μεταξύ Ανδρόνικου Δ΄, Ιωάννη Ζ΄και Μανουήλ. Ο Βαγιαζίτι πήρε μαζί του τους δύο τελευταίους σε εκστρατεία εναντίον των εμίριδων στη Μ. Ασία και τότε έπεσε και η τελευταία ελληνική πόλη, η Φιλαδέλφεια.
Το 1391 ο Μανουήλ Β΄ διαδέχτηκε στον θρόνο τον πατέρα του Ιωάννη Ε΄. Τότε με την πρωτοβουλία του βασιλιά της Γαλλίας Καρόλου Γ΄ και της Ουγγαρίας Σιγισμούνδου, συγκεντρώθηκε στρατός 100.000 σταυροφόρων στη μάχη της Νικοπόλεως της Βουλγαρίας, αλλά νικήθηκαν (1396). Την επόμενη χρονιά ο Βαγιαζί πολιόρκησε την Κωνσταντινούπολη, αλλά χαλάρωσε την πολιορκία για να πάει στη Μ. Ασία.
Ο Μανουήλ τότε ταξίδεψε ο ίδιος στη Δύση. Επισκέφθηκε την Βενετία, τη Ρώμη, το Παρίσι, το Λονδίνο. Τότε το Βυζάντιο σώθηκε από τον Ταμερλάνο, ο οποίος νίκησε στην Άγκυρα τον Βαγιαζίτ (1402). Τον Βαγιαζίτ διαδέχτηκε ο γιος του Μεχμέτ Α΄.
Με όλα αυτά η ιδέα της ένωσης παρέμεινε ζωντανή. Ο πάπας Μαρτίνος Ε΄ ήθελε στην Κωνσταντινούπολη να αναγνωριστεί πανηγυρικά η ένωση, η οποία κατά τη γνώμη τους υπήρχε ήδη. Ο Μανουήλ ήταν έτοιμος να συγκαλέσει σύνοδο, αλλά τα σχέδια αυτά ματαιώθηκαν γιατί ο Μουράτ Β΄ (1421-1450) πολιόρκησε την Κωνσταντινούπολη (1422).
Το 1452 πέθανε ο αυτοκράτορας Μανουήλ ως μοναχός στην Μονή Παντοκράτορος.